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Wie funktioniert eine Proteinkinase?

Entweder unterstützt Ihr Webbrowser Javascript nicht oder er ist derzeit deaktiviert. Im letzteren Fall aktivieren Sie bitte die Javascript-Unterstützung in Ihrem Webbrowser und laden Sie diese Seite neu. Das ZNS des Zentralnervensystems stellt einen bedeutenden Schwerpunkt für die biomedizinische Forschung dar, da die Vielfalt der Krankheitspathologie, die in diesem Kompartiment liegt, relativ wenig verstanden wird. Ein gründliches Verständnis neurologischer Erkrankungen sowie die Entdeckung und Validierung von Behandlungszielen sind hinter vielen anderen Organsystemen im menschlichen Körper zurückgeblieben.

Dieser relative Mangel resultiert aus der Schwierigkeit, das ZNS zu untersuchen, In-vitro- und In-vivo-Modelle für ZNS-Erkrankungen zu erstellen und Therapeutika herzustellen, die in der Lage sind, eine ausreichende Konzentration in bestimmten Bereichen des Gehirns zu erreichen. Zum Beispiel bleibt die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen eine Herausforderung, da validierte Biomarker, Behandlungsziele und die Fähigkeit, die Pathogenese von Krankheiten mit therapeutischen Verbindungen umzukehren, fehlen. In ähnlicher Weise bleibt Migräne aufgrund des relativen Mangels an Verständnis für ihre Ätiologie und molekulare Pathogenese ein Bereich besonderer therapeutischer Herausforderungen.

Bald nach der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus HIV wird das ZNS zu einem Reservoir latenter Viren, das gegen eine systemische Behandlung mit herkömmlichen antiretroviralen Arzneimitteln resistent bleibt.

Infolgedessen könnte ein umfassenderes Verständnis der Art und Weise, wie HIV in das ZNS gelangt und sich weiterhin in geringen Mengen repliziert, und der Proteine, die für diesen Prozess verantwortlich sind, den Weg für eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit in der Zukunft ebnen. Im Bereich der ZNS-Neoplasien wurden nur begrenzte Fortschritte bei der Verbesserung der klinischen Prognosen erzielt.

Das Glioblastom ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 6 eine der bösartigsten Krebsarten beim Menschen. Trotz optimaler Behandlung mit chirurgischem Debulking, chemotherapeutischen Therapien und Bestrahlungsprotokollen ist das Glioblastom sehr aggressiv und tritt in der Regel nach der Behandlung erneut auf. Diese Tumoren weisen eine dramatische Neigung zu Mutation, Chemo- und Strahlenresistenz sowie mikroskopischer Ausbreitung im gesamten ZNS auf, was ein schwieriges Substrat für therapeutische Interventionen darstellt.

Daher stellt diese Tumorentität ein besonders attraktives Ziel für die Forschung dar, um Fortschritte beim Gesamtüberleben der Patienten zu erzielen. Ursprünglich als ein auf HIV-Infektionen ansprechendes Gen charakterisiert, hat sich die Rolle dieses Gens im Bereich der ZNS-Erkrankung stark erweitert und es wurde gezeigt, dass es neurodegenerative Erkrankungen, Migräne, Glutamat-Signalübertragung und Tumorentstehung reguliert.

Mit Hinweisen auf seine Verwendung als Biomarker bei Krebs Chen et al. Die HIV-1-Pandemie stellt weiterhin eine erhebliche Belastung für die öffentliche Gesundheit dar und bleibt eine therapeutische Herausforderung. Bald nach der HIV-1-Infektion gelangt das Virus wahrscheinlich durch die Aktivierung von Monozyten im Knochenmark und die anschließende Zirkulation im Blut in das ZNS. Dieses Reservoir an HIV-1 in Makrophagen ist gegen eine systemische antivirale Behandlung resistent und möglicherweise für die Aufrechterhaltung eines geringen Niveaus der Virusreplikation während der Behandlung verantwortlich.

Die Fähigkeit, auf dieses Reservoir der Virusreplikation abzuzielen und therapeutische Optionen zur Behandlung neurologischer Folgen einer HIV-1-Infektion zu entwickeln, kann sich als nützlich erweisen, um latentes HIV-1 und eine Replikation auf niedrigem Niveau zu eliminieren und die Lebensqualität bei betroffenen Patienten zu verbessern.

Glutamat ist eine essentielle Aminosäure für das Zellwachstum und wird für eine Vielzahl normaler zellulärer Prozesse wie die Neurotransmission im ZNS benötigt.

Eine gestörte Kontrolle der extrazellulären Glutamatkonzentrationen kann jedoch zu einer exzitotoxischen Umgebung führen, die für die umgebenden Zellen schädlich ist.

Im Gehirn ist der primäre Mechanismus, durch den Glutamat seine exzitotoxischen Wirkungen vermittelt, die Expression des exzitatorischen Aminosäuretransporters-2 EAAT2, des Haupttransmembranionenkanals, der die Konzentration von Glutamat durch extrazelluläre Aufnahme reguliert. Darüber hinaus scheint diese Regulation von Phosphatidylinositol-3-Kinase PI3K-abhängig zu sein, da die PTEN-Überexpression diese Promotor-Stummschaltung aufhebt. Dieser Prozess liegt den Zellschädigungswegen bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde und ist vermutlich für einige der ZNS-Komplikationen einer HIV-1-Infektion verantwortlich.

Neurodegenerative Erkrankungen stellen eine wichtige Untergruppe neurologischer Erkrankungen dar und sind mit einer signifikanten Morbidität verbunden, ohne dass derzeit krankheitsmodifizierende Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen. In einem HD-Modell unter Verwendung von immortalisierten striatalen neuronalen Zellen wurde festgestellt, dass LYRIC mit dem Regulator der Ribosomensynthese Rrs1, einem Protein, das für die Reifung, den Kernexport und den Aufbau von Ribosomen wichtig ist, in der ER-Membran des Nucleolus und des endoplasmatischen Retikulums kolokalisiert.

Darüber hinaus werden als Reaktion auf ER-Stress in vitro beide Gene induziert. Carnemolla et al. Wie bei neurodegenerativen Erkrankungen ist die Pathogenese von Migränekopfschmerzen kaum bekannt, und es stehen nur wenige wirksame Therapien zur Verfügung. Infolgedessen wurden genomweite Assoziationsstudien durchgeführt, um die genetische Veranlagung für Migräne besser zu untersuchen und Patienten anhand von Heritabilitätsmarkern zu schichten. Der offene Leserahmen von 220 bis 1968 nts codiert ein mutmaßliches 582-Aminosäuren-Protein mit einer berechneten Molekülmasse von 64 kDa mit einem pI von 9.

Die Existenz eines spaltbaren Signalpeptids war aufgrund der Motivanalysen nicht ersichtlich. Da die ER-Membranen an die Kernhülle angrenzen, begünstigt dieses Expressionsmuster die Morphologie der Membran vom Typ Ib.

Wie andere systemische Malignome sind Tumore im ZNS durch genetische und erworbene Mutationen gekennzeichnet, die ein gestörtes Zellwachstum unterstützen. Abgesehen von Temozolomid, das in der klinischen Phase-III-Studie eine klare Wirksamkeit bei der Behandlung des neu diagnostizierten Glioblastoms gezeigt hat, haben Stupp et al. Eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit erfordert das Targeting verwandter, aber synergistischer Wege, die das Glioblastom fördern, wie Angiogenese und Tumormetabolismus.

Daher ist es wahrscheinlich, dass sich zukünftige Bemühungen auf die Kombinationstherapie zur Kontrolle aberranter Tumorsignale konzentrieren und einen größeren Erfolg erzielen werden, da genomische und metabolische Analysen unser Verständnis der Wege verbessern, die das Glioblastom unterstützen.

Angesichts der Tatsache, dass der Wnt-Signalweg auch beim Glioblastom fehlreguliert ist, haben Kaur et al. Dies kann durch Regulation der Gabelkopfbox-haltigen O-Unterfamilie FoxO-1 geschehen, die durch Transaktivierung der Promotoren der CDK-Inhibitoren Nakamura et al. Als Tumorsuppressor wirkt. Eines der charakteristischen Merkmale des Glioblastoms ist die Gefäßproliferation, die durch eine Zunahme der Gesamtgefäßdichte sowie eine mikrovaskuläre Proliferation in Form von Glomeruloidgefäßen gekennzeichnet ist, die Bereiche der Nekrose umgeben. Louis, 2006.

Diese Gefäße unterstützen ein beschleunigtes Wachstum durch Sauerstoff- und Nährstoffrückgewinnung beim Glioblastom. Darüber hinaus fördern sie verschiedene pathologische klinische Merkmale, einschließlich des Abbaus der Blut-Hirn-Schranke und des Tumorödems, durch eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität, die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF vermittelt wird.

Zellstressereignisse wie Hypoxie und Glukoseentzug, die zu Tumornekrosen führen, sind ebenfalls bekannte Auslöser für die VEGF-Aktivierung, die das Überleben der Zellen unter metabolischem Stress fördert. Raza et al.

Das Targeting von VEGF war bei wiederkehrenden Glioblastomen seit der Entdeckung und Prüfung des monoklonalen Antikörpers Bevacizumab, der gegen diesen Wachstumsfaktor gerichtet ist, von mäßigem Erfolg. Friedman et al. Diese Vorteile sind jedoch nur inkrementell, und es ist unwahrscheinlich, dass eine Monotherapie gegen Angiogenese das Fortschreiten der Krankheit verändert.

Der metabolische Phänotyp von Krebs ist einer der Schlüsselmechanismen, die das uneingeschränkte Wachstum von Tumorzellen regulieren. Im Gegensatz zu ihren normalen Gegenstücken werden Tumorzellen bevorzugt einer aeroben Glykolyse für den Energiestoffwechsel unterzogen, ein Phänomen, das erstmals 1956 von Warburg beschrieben wurde und als Warburg-Effekt Warburg 1956 bekannt ist.

Infolgedessen ermöglicht ein erhöhter glykolytischer Fluss Tumorzellen, ausreichend Adenosintriphosphat-ATP zu produzieren, um den Stoffwechselbedarf zu decken, und führt zu einem erhöhten Glukoseverbrauch, einer verringerten oxidativen Phosphorylierung und einer erhöhten Laktatproduktion. Ferner erspart dieser relative Anstieg des glykolytischen Flusses Tumorzellen die Produktion schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies ROS aus oxidativer Phosphorylierung und erhöht auch den Fluss des Pentosephosphatweges, was zu reduzierenden Äquivalenten in Form von Nicotinamidadenindinukleotidphosphat führt.

Obwohl die Glykolyse in Form von ATP viel weniger Energie produziert als die oxidative Phosphorylierung, sind mehrere glykolytische Enzyme in Tumorzellen hoch aktiv und unterstützen eine verbesserte anaerobe Glykolyse und Energieerzeugung. Insbesondere das geschwindigkeitsbestimmende Enzym, das den letzten Schritt der Glykolyse katalysiert, die Pyruvatkinase, ist in Tumorzellen hochreguliert.

AMPK fördert anabole Prozesse und den Warburg-Effekt bei Krebs durch Induktion verschiedener glykolytischer Enzyme. AMPK ist auch für den Prozess der Autophagie von entscheidender Bedeutung, der es Tumorzellen ermöglicht, wichtige metabolische Endprodukte für die zukünftige Verwendung zu recyceln. Dies ist entweder beim genetischen Abbau von AMPK oder bei der pharmakologischen Hemmung offensichtlich. Vielmehr verläuft diese Kaskade über einen von Autophagieprotein 5 ATG5 abhängigen Weg durch Hemmung des Rapamycin-mTOR-Ziels bei Säugetieren. Im Gegensatz zu anderen Weichteilmassen, die eine unbegrenzte Expansionskapazität aufweisen, werden Hirntumoren durch den Schädelfall, in dem sie wachsen, eingeschränkt und müssen entweder die umgebenden Zellen zerstören oder in Bereiche mit geringerer Zelldichte eindringen, um sich auszudehnen.

Es ist bekannt, dass Gliome durch umgebende interzelluläre Spalten durch die Regulierung des Chloridflusses interkalieren. Haas und Sontheimer, 2010 und Ransom et al. Das Wachstum entlang der Bahnen der weißen Substanz, um Neuronen, entlang der Blutgefäße und unterhalb der Pialränder ist typisch für das Gliom, das eine Satellitenexpansion und Fernausbreitung ermöglicht. Louis, 2006 und Scherer, 1938. Die Invasion durch das umgebende Gehirnparenchym erfolgt durch Auflösung der extrazellulären Matrix und die Aktivität verschiedener Proteasen wie MMPs, eines Desintegrins und einer Metalloproteinase ADAM und ADAMs mit Thrombospondinmotiven Mentlein et al.

Diese Proteasen fördern den Abbau von mikroarchitektonischen Gerüsten im normalen Gehirn und unterstützen die Signalübertragung von onkogenem Chemokin und Wachstumsfaktor. Diese Veränderungen in der MMP-Transkription und -Aktivierung führen zu einem verringerten Wachstum von intrakraniellen Gliom-Xenotransplantaten der Maus, wodurch diese Wege als kritisch für die Proliferation und Expansion von Gliomzellen im Gehirn hervorgehoben werden.

Darüber hinaus kann die TLR4-Aktivierung zu einer verstärkten Migration und Invasion bei Gliomen führen. Thuringer et al. N-Cadherin ist ein Schlüsselmolekül, das die Zell-Zell-Adhäsion vermittelt und die Tumormigration und -invasion reguliert. Gravdal et al. Die RNA-Interferenz spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Expression einer Vielzahl menschlicher Gene und wurde seit ihrer Entdeckung bei Caenorhabditis elegans Fire et al. Für experimentelle Manipulationen verwendet. Ein kritischer Nachteil für die wirksame Behandlung von bösartigen Hirntumoren ist das Fehlen validierter Ziele, die schnelle und unvermeidliche Resistenz gegen Chemotherapeutika und die Schwierigkeit, therapeutische Konzentrationen innerhalb der Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und zu erreichen.

Die ATP-bindende Kassetten-ABC-Superfamilie bildet eine der größten Proteinfamilien, die für die Chemoresistenz beim Glioblastom verantwortlich ist. Benyahia et al. Die Mitglieder der ABC-Familie transportieren Moleküle in ATP-abhängiger Weise oder durch Bildung von Membrankanälen durch Zellmembranen und werden in beiden Endothelzellen an der Blut-Hirn-Schranke und in Gliomzellen exprimiert. Bronger et al.

Das Multidrug-Resistenzgen-1-MDR-1-Protein wird in hochgradigen gegenüber niedriggradigen Astrozytomen überexprimiert. Kirches et al. Ein besseres Verständnis dieser Proteine ​​und ihres Regulationsmechanismus wird daher die zellulären Resistenzmechanismen wie den Arzneimittelstoffwechsel und den Ausfluss einschränken, die die therapeutische Wirksamkeit einschränken.

Die Prävention von metabolischem Stress durch diese Tumoren ist eine primäre Strategie, um Perioden von Zellstress in der Tumormikroumgebung zu überleben und antimetabolischen Therapien zu widerstehen. Aufgrund der Neigung zur plötzlichen klinischen Darstellung von malignen Gliomen durch eine Vielzahl von neu auftretenden neurologischen Anzeichen und Symptomen, die auf eine frühe und ausgedehnte Invasion hinweisen, besteht ein größerer Bedarf an einer früheren Diagnose unter Verwendung leicht zu beschaffender Patientenmarker.

In diesem Zusammenhang wurde viel Arbeit für systemische Krebserkrankungen geleistet, aber die Fortschritte auf dem Gebiet der bösartigen Hirntumoren waren enttäuschend. Die meisten traditionellen Biomarker, wie der von Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktor, der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor EGFR, die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase und IDH1, müssen aus Tumorgewebe selbst gemessen werden, während viele identifizierte Serumbiomarker nicht mit denen im Liquor der Liquor cerebrospinalis korrelieren .

Insbesondere beim Glioblastom können einige potenzielle Biomarker im normalen Gehirn stark exprimiert sein, was es schwierig macht, die Tumoraggressivität von normalen Gehirnprozessen zu unterscheiden. Diese Strategie ist jedoch nur dann nützlich, wenn Tumorgewebe erhalten wurde, und ist vor der Diagnose oder bei inoperablen oder schwer zu biopsierenden Tumoren nicht wertvoll.

Darüber hinaus korrelieren die Spiegel dieses Antikörpers mit dem Tumorgrad und spiegeln daher die aggressive Natur des Tumors selbst wider. Trotz des Fehlens von Hinweisen auf diese Serumantikörper bei Glioblastom-Patienten ist es möglich, dass sie existieren, wenn nicht im Serum, dann im Liquor, der Glioblastomzellen badet.

Die Identifizierung dieser Antikörper bei Hirntumorpatienten kann eine nichtinvasive Längsschnittuntersuchung ermöglichen, die Bildgebungsstudien nach therapeutischen Standardparadigmen ergänzen könnte. Angesichts der Neigung zur späten Präsentation ist die Rolle der Früherkennung beim Glioblastom jedoch unklar, außer bei ausgewählten Patienten, die an familiären Störungen leiden, die für die Entwicklung von bösartigen Hirntumoren prädisponieren.

Auf dem Gebiet des Glioms haben nur wenige Therapien zu einem signifikanten Erfolg über das mediane Überleben von 12 bis 15 Monaten geführt, das mit früheren Therapien festgestellt wurde. Stupp et al.

Diese Mängel sind auf die Unfähigkeit zurückzuführen, ausreichende therapeutische Konzentrationen im ZNS zu erreichen, auf die rasche Entwicklung einer Chemoresistenz und auf die onkogenen Mechanismen, um die Krankheitskontrolle mit verschiedenen biologischen und nichtbiologischen Behandlungsstrategien zu untergraben. Da diese therapeutische Strategie die Verwendung eines DNA-Impfstoffs beinhaltet, der in vivo langlebig und relativ einfach zu verabreichen ist, kann es möglich sein, eine solche Therapie auch zur Behandlung von bösartigen Hirntumoren einzusetzen.

Die geeignete Wahl für DNA-Impfstoffziele ist entscheidend, da viele Tumorantigene auf normalen Zellen vorhanden sind und eine resultierende Impfstoffantwort entweder eine geringe Wirksamkeit oder eine Autoimmunität ergibt. Solche Methoden könnten leicht auf Glioblastome angewendet werden, um die Wirksamkeit des Impfstoffs im ZNS zu bewerten.

In der Tat waren DNA-Impfstoffe gegen gut charakterisierte Ziele beim Glioblastom wie VEGF wirksam, was für die Angiogenese von entscheidender Bedeutung ist. Niethammer et al. Darüber hinaus haben Peptid-Impfstoffe, die speziell gegen den EGFR gerichtet sind, in Phase-I-Studien einige Erfolge bei der Behandlung von Glioblastomen erzielt. Sampson et al. Knockdown-Strategien beinhalten hauptsächlich die Verwendung von RNAi, um eine Gen-Stummschaltung zu erreichen, und können auch auf therapeutische Möglichkeiten beim Menschen hinweisen.

Solche Beweise wurden unter Verwendung von MMP Liu et al. Die Belastung durch neurologische Erkrankungen in der menschlichen Bevölkerung nimmt weiter zu, da es an wirksamen Behandlungen mangelt, die die Morbidität und Mortalität der Patienten verbessern.

Von Migräne bis zu neurodegenerativen Erkrankungen und von Infektionskrankheiten bis hin zu Krebs steht das ZNS weiterhin im Zentrum konzertierter Bemühungen in der biomedizinischen Forschung, um sowohl die Pathogenese neurologischer Erkrankungen zu verstehen als auch innovative Therapien zu entwickeln. Mit zunehmendem Alter der menschlichen Bevölkerung wird die Inzidenz neurodegenerativer Erkrankungen zunehmen, und es wird ein größerer Bedarf an krankheitsmodifizierenden Therapien bestehen.

In ähnlicher Weise werden bösartige Tumoren des ZNS ohne robuste gezielte Behandlungsstrategien, die das Überleben der Patienten verbessern, weiterhin einstellige 5-Jahres-Überlebensraten aufweisen. Ein größerer Schub, um gemeinsame Wege zu identifizieren, die der ZNS-Krankheit zugrunde liegen, und Punkte entlang dieser Kaskaden, die für therapeutische Interventionen zugänglich sind, ist entscheidend, um die verheerenden Folgen der ZNS-Krankheit zu verringern.

Seine Assoziation mit einem Migräneanfälligkeitsort auf Chromosom 8q22 legt seine Beteiligung an der Pathophysiologie von Gefäßerkrankungen im ZNS nahe.

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